Fabrī slimība: kādi ir šīs retās ģenētiskās slimības simptomi?

Fabrī slimība pieder pie ļoti retu slimību grupas. Tās sastopamība ir mazāka par 5 pacientiem uz 10 000 iedzīvotāju.

Šīs slimības tiek dēvētas par "bāreņu slimībām".

Tā kā ar šīm slimībām slimo tikai ļoti neliela daļa iedzīvotāju, farmācijas uzņēmumi netiek spiesti atbalstīt šo reto slimību pētniecību un zāļu izstrādi.

Tas attiecas arī uz Fabrī slimību. Mēs zinām šīs slimības cēloni, bet līdz šim ir pieejama tikai simptomātiska vai aizstājterapija.

Fabrī slimība ir saistīta ar X hromosomu. Sievietēm genomā ir divas X hromosomas, vīriešiem - viena X un viena Y hromosoma.

Šīs iedzimtās slimības gadījumā ir lieli daudzu orgānu bojājumi.

Tās cēlonis ir vielmaiņas defekts glikofosfingolipīdu noārdīšanā, kas palielinātā daudzumā glabājas šūnu lizosomās (organelās, kurās atrodas fermenti) visur organismā.

Visvairāk tiek skarti sirds un asinsvadu sistēmas orgāni un nieres.

Glikofosfingolipīdi ir lipīdu savienojumi ar ogļhidrātu komponentu. Tie ir ceramīda atvasinājumi.

Šiem ķīmiskajiem savienojumiem organismā ir dažādas svarīgas funkcijas. Viena no tām ir, piemēram, strukturālā funkcija šūnu membrānās, kas, pateicoties glikofosfingolipīdiem, ir stabilākas un stiprākas.

Tie galvenokārt sastopami smadzenēs kā cerebrosīdi un gangliozīdi, bet arī dažos citos orgānos, piemēram, aknās, liesā, nierēs, asinsvados un citur.

Saslimstība ar Fabrī slimību ir aptuveni 1 uz 40 000. Tomēr šis skaitlis var būt par zemu novērtēts. Tā ir reta slimība, un tās diagnosticēšana nav pietiekama. Dažkārt to diagnosticē tikai pēc pacienta nāves.

Slimība skar visu rasu un etnisko grupu pārstāvjus. Vīriešus slimība skar smagāk nekā sievietes. Vīriešiem slimība tiek diagnosticēta agrāk, un vīrieši ar šo slimību nedzīvo tik ilgi kā sievietes.

Slimība pirmo reizi tika aprakstīta 1898. gadā. 1898. gadā divi vācu dermatologi Viljams Andersons un Johanness Fabri neatkarīgi viens no otra pamanīja ādas izmaiņas uz saviem pacientiem. Viņi tās nosauca par angiokeratomām. Tāpēc vecākā literatūrā slimību sauc arī par Fabri-Andersena slimību.

Ar šo slimību ir nodarbojušies arī citi ievērojami zinātnieki un ārsti. 19. gadsimtā, piemēram, Bradijs (Brady) pastiprinātas glikofingolipīdu izgulsnēšanās cēloni skaidroja, pamatojoties uz enzīma alfa-galaktozidāzes defektu. Kornreihs un viņa kolēģi atšifrēja šī enzīma ģenētisko kodu, kas ļāva to laboratoriski pagatavot.

Ģenētiska slimība, kas saistīta ar X dzimumhromosomu X, nozīmē, ka ir mutējis gēns X dzimumhromosomas garajā atzarā.

Šī dzimumhromosoma, cita starpā, kodē olbaltumvielas lizosomālā enzīma alfa-galaktozidāzes ražošanai.

Vīriešiem šī slimība ir smagāka, un viņiem ir tendence saslimt ar pilnu slimības formu. Tas ir tāpēc, ka viņiem ir tikai viena X hromosoma, un tā ir cietusi no mutācijas. Viņi šo mutēto X hromosomu nodod nākamajā paaudzē, visām savām meitām.

Veselā Y hromosoma tiek nodota dēlam. Dēli nekad nepiedzimst šo slimību no tēva.

Savukārt meitas manto tēva mutēto X hromosomu un mātes veselo X hromosomu.

Arī sieviete ar divām X hromosomām var būt pārnēsātāja, ja viņas pēcnācēji manto mutācijas skarto X hromosomu. Statistiski viena puse pēcnācēju saņems veselīgo gēnu, bet otra puse - mutēto gēnu. Reālajā dzīvē tas ir atkarīgs no nejaušības.

Ir zināmas aptuveni 200 šī gēna mutācijas, kas izraisa Fabri slimību.

Ja alfa-galaktozidāzes deficīta gadījumā glikofosfingolipīds uzkrājas lizosomās (no tā arī cēlies nosaukums "lizosomu slimība"). Tā pārpalikums bojā organisma orgānu struktūru un funkcijas.

Papildus lizosomu disfunkcijai bojājumus veicina arī oksidatīvais stress un traucējumi šūnu kalcija un kālija kanālos, izraisot disregulāciju starp barības vielu uzņemšanu un izvadīšanu.

Rezultātā tiek traucēta šūnas enerģijas vielmaiņa, izraisot tās bojāeju.

Asinsvadu bojājumi izraisa audu apgādes ar barības vielām un skābekli traucējumus. Audi kļūst fibrotizēti. Tas nozīmē, ka funkcionāli orgāni kļūst par bezvērtīgiem, sacietējušiem, šķiedrainiem veidojumiem.

Fabrī slimības simptomi ir atkarīgi no slimības varianta un fermenta alfa-galaktozidāzes atlikušās funkcijas. Tāpēc klīniskā aina ir ļoti mainīga. Ne visiem pacientiem slimība norit vienādi.

Dažreiz var būt tikai daži no simptomiem. Kā piemēru var minēt sievietes ar vēlāku slimības sākumu un vieglākām slimības formām.

Pastāv vairākas Fabrī slimības formas.

Klasiskā forma ar pilnībā attīstītu klīnisko ainu visbiežāk skar vīriešus. netipiski varianti ir apakštipi, kuros slimība var pārsvarā skart tikai vienu orgānu sistēmu, piemēram, nieru apakštips vai sirds variants.

Klasiskā Fabrī slimības forma

Šī slimības forma attīstās, ja fermenta alfa-galaktozidāzes aktivitāte ir mazāka par 1 % no normas.

Neiroloģiski simptomi

Pirmie simptomi parādās jau bērnībā. Bērni cieš no tā sauktās akroparestēzijas. Tā ir nepatīkama tirpšanas, dedzinoša, sāpīga sajūta roku un kāju malās, īpaši pirkstos.

Šo dīvaino sajūtu cēlonis ir plāno perifēro nervu šķiedru bojājums. Pacienti tās var izjust katru dienu un visas dienas garumā. Tās pastiprinās vidē ar paaugstinātu temperatūru, drudža laikā, fiziskas slodzes laikā vai stresa vai emocionāli sarežģītās situācijās.

Asinsvadu iesaistīšana palielina trombu veidošanās risku ar sekojošu embolizāciju uz smadzenēm. Pacients cieš no biežām galvassāpēm un reibonis.

Palielinās arī pēkšņa insulta risks, kad trombs aizsprosto asinsvadu smadzenēs. Tas izraisa nepietiekamu asinsapgādi, t. i., išēmiju. Tas ir viens no dzīvībai bīstamajiem Fabrī slimības riskiem.

Nieru bojājumi

Viens no nopietnākajiem bojājumiem ir nieru darbības zudums - nefropātija.

Jau 20 gadu vecumā asinīs un urīnā parādās laboratoriskas bojājuma pazīmes. Tās sākas kā mikroalbuminūrija, t. i., mazāko olbaltumvielu molekulu klātbūtne urīnā.

Slimībai progresējot, nieres sāk "izgāzt" urīnā lielākas olbaltumvielu daļiņas, un attīstās proteīnūrija. Normālas nieru darbības gadījumā olbaltumvielas urīnā nav, jo nieres tās ietaupa organisma vajadzībām.

Šī slimība pasliktinās līdz ar vecumu. Glikofosfingolipīdi pakāpeniski uzkrājas visur nierēs, nieru šūnās, nieru kanāliņos, asinsvados un gludajā muskulatūrā.

Šīs izmaiņas diemžēl ir neatgriezeniskas. Rodas segmentu glomeruloskleroze, t. i., svarīgākās nieru vienības - glomerulu - pakāpeniska zudums un fibroze. Asinīs uzkrājas slāpekļa atkritumvielas, īpaši urīnviela.

Slimības beigu stadija ir nieru mazspēja. Šajā stadijā notiek arī nieru kanāliņu skleroze un atrofija.

Pacientiem šajā stadijā jāveic hemodialīze un jāsagatavojas iespējamai nepieciešamībai pēc nieres transplantācijas. Tas notiek vecumā no 40 līdz 50 gadiem.

Elpceļu bojājumi

Glikofosfingolipīdu uzkrāšanās plaušās un bronhos izraisa obstruktīvu slimību. Tā izpaužas kā elpas trūkums miera stāvoklī un aktivitātes laikā, sēkšana elpojot, hronisks klepus un biežs bronhīts.

Sirds un asinsvadu darbības traucējumi

Asinsvadu un sirds bojājumi ir visbiežākais nāves cēlonis pacientiem ar Fabrī slimību. Glikofosfingolipīdi nogulsnējas šūnās, kas veido sirds iekšējo apvalku (endotēliju).

Šīs izmaiņas sirdī izraisa asins plūsmas traucējumus pašā sirds muskulatūrā. Pacientiem rodas sāpes aiz krūšu kaula (stenokardija) pie fiziskas slodzes, viņiem ir elpas trūkums un sirds išēmisko bojājumu risks ar sekojošu miokarda infarktu un nāvi.

Sirds muskuļa pārbūve izraisa tā saukto hipertrofisko kardiomiopātiju, kad īpaši sabiezē un paplašinās kreisais sirds kambaris. Šim sabiezinātajam muskulim ir lielākas uztura prasības, tāpēc tas ir vairāk pakļauts išēmijas riskam.

Turklāt šis muskulis fibrotizējas, tādējādi zaudējot sirds spēju efektīvi sūknēt.

Sirds vārstuļu bojājumi izraisa mitrālā vai trikuspidālā vārstuļa regurgitāciju vai prolapsus.

Aritmija jeb sirds ritma traucējumi ir biežs Fabri slimības simptoms jauniem un aktīviem cilvēkiem divdesmit gadu vecumā. Tie rada lielu neizskaidrojamas pēkšņas nāves risku jaunam cilvēkam.

Līdz pat piektajai daļai šo pacientu dzīves laikā tiek implantēts elektrokardiostimulators.

Ādas simptomi

Visspilgtākie Fabrī slimības simptomi ir daudzie ādas veidojumi, ko sauc par angiokeratomām. Tie ir kārpām līdzīgi veidojumi.

Visbiežāk tie ir sastopami rajonā starp nabas un ceļgaliem, uz augšstilbiem, cirkšņiem un sēžamvietas. Daži no tiem ir redzami arī mutē.

Angiektāzijas ir mazi, purpursarkani punktiņi, kas izveidojušies, paplašinoties sīkiem asinsvadiem ādā, kuru asinsvadu sieniņa ir novājinājusies. To skaits palielinās līdz ar vecumu.

Pacientiem ar Fabrī slimību ir apgrūtināta svīšana. Šo simptomu sauc par hipohidrozi vai anhidrozi. Ir bojātas ādas sviedru dziedzeru šūnas un autonomā nervu sistēma, kas kontrolē šo dziedzeru sekrēciju.

Tā kā pacients nespēj regulēt ķermeņa temperatūru, viņš cieš no nepanesības pret karstumu vai aukstumu.

Kuņģa un zarnu trakta simptomi

Gremošanas traucējumi pacientiem parādās jau agrīnā vecumā. Tos izraisa pastiprināta glikofosfingolipīdu nogulsnēšanās zarnu un vēdera asinsvadu veģetatīvajos ganglijos.

Pacienti bieži slimo ar caureju un sāpēm vēderā, kas rodas tad, kad ir pastiprināta zarnu darbība, t. i., īpaši pēc ēšanas. Citi simptomi ir vēdera uzpūšanās, slikta dūša un vemšana. Tādēļ pacienti cieš no nevēlēšanās ēst un ievērojami zaudē svaru.

Acu simptomi

Fabrī slimība būtiski ietekmē acis un cilvēka redzi. Raksturīgs ir acs radzenes bojājums, ko sauc par cornea verticillata.

Tam raksturīgi spirāles formas veidojumi uz radzenes, kas ir redzami, kad oftalmologs tos pārbauda ar spraugas lampu.

Turklāt visiem pacientiem ir radzenes duļķainība.

Acs asinsvadu bojājumi, īpaši asinsvadu, kas baro tīkleni, var izraisīt redzes asuma pasliktināšanos un pat aklumu.

Fabrī katarakta ir subkapsulārās kataraktas nosaukums. Lēcas ir aizsērējusi ar granulām, kas radušās no liekajiem lipīdiem.

Dzirdes simptomi

Klauvējienus, svilpšanu, svilpošanu, čukstēšanu, bungšanu un citas nepatīkamas skaņas, kas dzirdamas ausīs bez apkārtējiem stimuliem, sauc par troksni ausīs. Tā ir pirmā dzirdes bojājuma pazīme.

Iekšējās auss un tās asinsvadu bojājumi progresē līdz pilnīgam kurlumam. Papildus dzirdes orgānam iekšējā ausī atrodas arī līdzsvara orgāns, kas uztur ķermeņa stabilitāti.

Ja tas ir bojāts, pacienti cieš no reibonis un gaitas traucējumiem. Viņi bieži nespēj saglabāt līdzsvaru.

Citi simptomi

Glikofosfingolipīdu nogulsnēšanās limfvadu un limfmezglu sieniņās izraisa limfas drenāžas traucējumus. Rezultātā rodas pietūkumi, īpaši apakšējās ekstremitātēs. Tie var rasties arī citur uz ķermeņa, parasti asimetriski.

Priapisms ir termins, ar ko apzīmē sāpīgu erekciju, kas rodas bez seksuāla uzbudinājuma vai ilgst vairāk nekā 4 stundas pēc dzimumakta.

Nozīmīgs simptoms, kas pasliktina gandrīz visu pacientu dzīves kvalitāti, ir pasliktināta psiholoģiskā pašsajūta, depresija, trauksmes traucējumi un pat pašnāvības tendences.

Ja pacientiem ir vismaz neliela α-galaktozidāzes enzīma aktivitāte, viņu slimības klīniskā aina var nebūt pilnībā attīstīta. Šādas formas sauc par atipiskām.

Slimība pārsvarā skar vienu orgānu, piemēram, sirdi, nieres, acis u. c. Pirmās izpausmes parādās vēlāk nekā klasiskajā formā, parasti pēc 40 gadu vecuma.

Fabrī slimība bieži tiek diagnosticēta vēlākās stadijās, kad galvenās orgānu sistēmas - sirds un smadzenes - jau ir neatgriezeniski bojātas.

Šādas retas diagnozes noteikšana ir izaicinoša, taču tā ir jāpatur prātā diagnosticēšanas laikā.

Svarīgi ir veikt rūpīgu fizikālo izmeklēšanu un pacienta anamnēzi, pievēršot uzmanību ģimenes anamnēzei. Piesardzīgs pirksts tiek pacelts, ja pacients ziņo par neizskaidrojamu jaunāku ģimenes locekļu nāvi no išēmiskiem notikumiem, sirdslēkmēm, nieru vai elpošanas traucējumiem u. tml.

Izmeklēšanā jāpievērš uzmanība šīm pazīmēm un simptomiem:

• angiokeratomas uz ādas
• angiektāzija
• sausas rokas, karstuma nepanesamība
• neskaidra, miglaina redze, augstas dioptrijas
• sirds ritma traucējumi
• sirds palielināšanās ECHO izmeklējumā
• nesaraujoši vai erodējuši vārstuļi
• paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs virs normas
• paaugstināts kopējais olbaltums, nātrijs, glikofosfingolipīdu klātbūtne 24 stundu urīna savākšanas laikā
• smadzeņu magnētiskā rezonanse
• smadzeņu asinsvadu angiogrāfija
• plaušu un krēpu (izskaloto krēpu) izmeklēšana
• gastrofibroskopija
• LOR izmeklēšana un audiometrija
• asins analīzes un asins bioķīmija
• urīna nogulšņu izmeklējums
• psiholoģiskas vai psihiatriskas konsultācijas

orgānu biopsija

Tas ietver audu parauga ņemšanu, ko pēc tam pārbauda ar mikroskopu, ko sauc par histoloģisko izmeklēšanu.

Fabrī slimības gadījumā paraugus galvenokārt ņem no ādas, nierēm, kuņģa, sirds vai plaušām.

Tiek noteikts šūnās uzkrāto glikofosfingolipīdu nogulšņu daudzums.

Fermentu aktivitātes pārbaude

Izmeklē fermenta alfa-galaktozidāzes A, kas Fabrī slimības gadījumā ir neaktīvs, aktivitāti.

To nosaka no plazmas un asins šūnām.

Vismodernākā fermentatīvā pārbaude ir fluorimetriskā metode.

Ģenētika

Ģenētisko testu mērķis ir noteikt mutācijas Xq 22 gēnā.

Ir svarīgi, lai tad, kad indivīdam pirmo reizi tiek diagnosticēta slimība, ģenētiskā testēšana tiktu veikta arī citiem ģimenes locekļiem. Tas ievērojami paātrinās diagnostiku un ārstēšanu.

Ģenētisko mutāciju ir iespējams meklēt arī pirms pēcnācēja piedzimšanas. To sauc par prenatālo diagnostiku.

DNS tiek pārbaudīta no horioniskajiem pavedieniem. Tās ir placentas daļas, kas brīvi peld amnija šķidrumā un satur mazuļa ģenētisko informāciju. Amniocentēzi, amnija šķidruma savākšanu, veic 14 grūtniecības nedēļā, un tikai zēniem.

Klasiskais Fabrī slimības veids zēniem sāk izpausties diezgan agrā bērnībā. Vidējais pacientu vecums ar pirmajām grūtībām ir no 3 līdz 10 gadiem.

Viņiem parasti sākas roku un kāju akroparestēzija. Viņiem attīstās arī samazināta svīšana, siltuma nepanesamība, bieža un stipra drudža, ādas izaugumi un redzes traucējumi.

Nieru darbības traucējumi mēdz būt smagi. Nieru darbības traucējumi sākas jau 20 līdz 30 gadu vecumā.

Ap 40 gadu vecumu pacientiem attīstās sirdsdarbības un neiroloģiskas problēmas.

Šajā vecumā pacientiem jau tiek veikta hemodialīze nieru mazspējas dēļ.

Visbiežākais nāves cēlonis ir miokarda infarkts, kam seko sirds mazspēja un pēkšņs išēmisks insults.

Pateicoties simptomātiskai ārstēšanai un modernām diagnostikas metodēm vai ģenētiskajām analīzēm, pacienti tagad dzīvo līdz sirmam vecumam.

Vīriešiem vidējais izdzīvošanas laiks ir 50-60 gadi. Skartās sievietes vieglākas invaliditātes dēļ dzīvo līdz 60-70 gadiem.